offline
- lidija2011
- Počasni građanin
- Pridružio: 14 Feb 2011
- Poruke: 730
|
Napisano: 15 Mar 2011 13:21
Eksperimentalni lek Ataluren
originalni članak se zove “Ataluren Risultati trial fase 2b” (.pdf) a nalazi se na internet stranici:
http://www.parentproject.org/italia/news-ricerca/a.....-2b-3.html
na istoj stranici se mogu videti i ilustracije pomenute u prevodu.
Pregled rezultata kliničkog ispitivanja Faza 2b Altalurena predstavljenog na sastanku American Academy of Neurology Meeting 16. aprila 2010. godine
Toronto, 16. april 2010. -Novi eksperimentalni lek koji je otkrila firma PTC Therapeutisc, Ataluren, nalazi se u fazi razvoja za prodaju zahvaljujući ekskluzivnoj saradnji preduzeća PTC Therapeutics i Genzyme. Ataluren je razvijen s ciljem da omogući proizvodnju jednog funkcionalnog proteina kod pacijenata pogođenih genetičkim poremećajima uzrokovanih besmislenom mutacijom. Besmislena mutacija je poremećaj genetičkog koda koji prerano zaustavi proizvodnju jednog od proteina neophodnih za korektno funkcionisanje organizma. Bolest koja proizilazi iz toga uslovljena je činjenicom da se protein ne može proizvesti na kompletan način i dakle nije više funkcionalan, kao što je slučaj proteina distrofina kod besmislenih mutacija odgovornih za DMD/DMB.
Šema kliničkog ispitivanja faze 2b
Od svih studija novih eksperimentalnih lekova, ova klinička studia faze 2b sa Altalurenom bila je najobuhvatnija i najduža studija ikad obavljen na pacijentima obolelim od DMD/DMB. Učestvovalo je 174 dečaka i mladića starih od 5 do 20 godina u 37 gradova i 11 država. Svi pacijenti kliničke studije imali su dijagnozu DMD/DMB uzrokovanu besmislenom mutacijom, koja je bila potvrđena testom analize sekvence gena.
Pacijenti su slučajnim (random) izborom bili podeljeni u različite grupe za tretman. Jedna grupa dobila je placebo lek, druga nisku dozu Altalurena a poslednja visoku dozu Altalurena; sve grupe su uzimale lekove 48 sedmica. Učesnici su bili podeljeni u tri grupe (nivoe) u zavisnosti od starosti, upotrebe steroida i rezultata postignutih na kliničkom testu o pređenoj udaljenosti za šest minuta (6MWD- 6 Minute Walk Distance).
Osnovni cilj kliničkog ispitivanja faze 2b bio je utvrditi da li Altaluren ima ili nema kliničku korist. Smatra se da jedan lek ima kliničku korist kad je u stanju da popravi zdravstveno stanje pacijenta, njegovu funkcionalnost ili poveća dužinu života. Pošto je ovo bio prvi klinički studij proveden na pacijentima obolelim od DMD/DMB sa ciljem da postigne odobrenje registracije, nisu postojali prethodni testovi za pirmarno upoređivanje već odobreni od strane agencija za odobravanje lekova (EMEA-FDA).
Osnovni kriterijum za određivanje kliničke koristi bila je varijacija sposobnosti hodanja dokazana promenom u distanci pređenoj u vremenu od šest minuta (provedenom u okviru testa hodanja u šest minuta) koja je periodično merena u toku 48 sedmica. Agencije za odobravanje lekova su već poznavale test od šest minuta, koji je već bio upotrebljavan za prvu procenu kliničkih cikličnih studija za odobravanje mnogih lekova za lečenje drugih smetnji. Osnovne sekundarne procene su sadržavale varijacije funkcionalnosti mišića, snage mišića i ekspresije distrofina.
Ukupno praćenje protokola (compliace) od strane pacijenata je bilo odlično. Pacijenti su uzeli oko 97% količine lekova koja im je bila određena.
Osim toga skoro nijedan pacijent od onih koji su u trenutku počinjanja kliničkog studija bili pod terapijom steroida (prendison ili deflazakort) nije promenio dozu steroida za vreme trajanja ispitivanja.
Rezultati koji se odnose na sigurnost leka
Rezultati koji se odnose na sigurnost leka dobijeni u kliničkoj studiji dokazali su da je Ataluren dobro tolerisan u oba doziranja. Neželjeni efekti su bili slični i kod pacijenata koj su dobijali placebo i kod pacijenata koji su dobijali visoku ili nisku dozu Altalurena. Nijedan pacijent nije prekinuo ispitivanje zbog neželjenih dejstava. Teška neželjena dejstva su bila retka i nijedno od njih nije bilo vezano za Ataluren. Uobičajena neželjena dejstva (uključujući povraćanje, glavobolju i proliv) mogu se smatrati uobičajenim simptomima kod mladih pacijenata.
Rezultati programirane analize efikasnosti
Pre početka kliničke studije, sponzor studije mora navesti, u dogovoru sa organima kompetentnim za regolamentaciju, na koji način će se analizirati prikupljeni podaci. Za ispitivanje 2b dogovorene su sledeće analize:
1. Analiza rezultata testa 6MWT morala je pokazati prosečno uvećanje za 30 metara (33 jarda) u periodu između početka eksperimenta i 48-sme sedmice najmanje u jednoj od dve grupe koje su dobijale Ataluren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo lek.
2. Statistička pouzdanost rezultata testa 6MWT morala se meriti metodom "RANCOVA" sistemom statističkih analiza u opštoj upotrebi. Visok nivo pouzdanosti definisan kao "statistički značaj" pokazuje da se neki rezultat teško može dobiti slučajno. U ovom studiju prethodno je bio postavljen cilj statističke pouzdanosti od 95%. Obično je statistička analiza rezultata kliničkog studija veoma važna za institucije za kontrolu kad se radi o odlučivanju odobravanja novog eksperimentalnog leka.
3. Druga vrsta analize je korištena da se odredi vremenski period u kome su pacijenti pokazivali smanjene udaljenosti pređene testom 6MWT za 10%. Ovaj parametar je poznat kao "vreme trajnog pogoršavanja za 10% ("time to persistent 10% worsening").
Rezultati efikasnosti
Prema kriterijumima za analizu određenim pre početka studije, rezultati koji se odnose na efikasnost rezimirani su ovde:
1. Posle 48 sedmica, prosečna varijacija udaljenosti pređena prema testu 6MWT između grupe koja je uzimala nisku dozu Atalurena i grupe koja je koristila placebo lek bila je 29 metara (oko 32 jarda), jedan metar manje u odnosu na predviđeni rezultat. (slika1)*. Prosečna varijacija pređene udaljenosti u testu za grupu koja je koristila nisku dozu Atalurena je bilo smanjenje od 13 metara. Grupa koja je uzimala visoke doze Atalurena i placebo grupa su pokazale istu prosečnu varijaciju udaljenosti prema testu 6MWT, drastično smanjenje za 42 metra (46 jarda). Osim toga poboljšanje pređene udaljenosti u testu pacijenata koji su koristili nisku dozu Atalurena u odnosu na pacijente koji su dobili placebo bilo je evidentno i nije zavisilo od starosti pacijenta, korištenja steroida ili mogućnosti hodanja na početku studija.
2. Metod RANCOVA razlika između grupe koja je dobila niske doze Atalurena i placebo grupe pokazao je razliku od 29 metara sa pouzdanošću od 85%, nižom od nivoa pouzdanosti koja je prethodno bila određena za ovu studiju. Drugi metod statističke analize pod nazivom ANOVA, koji je pokazao da je prosečna varijacija udaljenosti pređene na testu između pacijenata koji su dobili nisku dozu Atalurena i pacijenata koji su dobili placebo, imao je pouzdanost od 95%. Ali odobreni program statističke analize nije predvideo korištenje metoda ANOVA.
3. Prethodno utvrđene analize vremena trajnog pogoršavanja za 10% distance pređene na testu, pokazale su da su pacijenti koji su dobili niske doze Atalurena imali sporiju progresiju bolesti. (slika 2)*. Ovi rezultati su imali procenat pouzdanosti od 95%.
Osim toga, rezultati o efikasnosti koristeći udaljenost pređenu na testu pokazali su veću raznolikost nego što je bilo predviđeno. Ovo bi moglo zavisiti od razlika u brzini progresije bolesti kod pojedinih dečaka, razlika u sposobnosti koje variraju od pacijenta do pacijenta, ili razlika kod jednog te istog pacijenta u jodređenom vremenskom periodu.
Zaključci
Rezultati koji se odnose na efikasnost i sigurnost studija dovele su do sledećih zaključaka:
-Studija je u celini bila dobro izvedena
-Dokazana je dobra tolerancija Atalurena u obe lečene grupe u odnosu na grupu koja je dobijala placebo
-Razlike u pređenoj udaljenosti u testu su bile veće nego što je bilo planirano
-Grupa koja je dobila visoke doze Atalurena nije pokazala efekte lečenja (nikakva razlika u odnosu na placebo grupu)
-Grupa koja je dobila niske doze Atalurena pokazala je prosečno poboljšanje u pređenoj udaljenosti na testu u odnosu na placebo grupu.
Važno je naglasiti da su na kraju preliminarne analize podataka svi pacijenti kliničkog studija DMD/DMB dobijali visoke doze Atalurena. Iako je nezavisni komitet za praćenje podataka (DMC) bio saglasan sa činjenicom da pacijenti dobro podnose Ataluren, sam komitet je preporučio da se klinička studija prekine zbog nedostatka pozitivnih efekata kod tretmana visokim dozama Atalurena, kao i zbog toga što su svi pacijenti koji su učestvovali u studiju na kraju dobijali visoke doze.
Sledeći koraci
Potrebne su dodatne analize podataka za razumevanje potencijale efikasnosti kod upotrebe niske doze Atalurena kao tretmana pacijenata sa DMD/DMB, kao i da bi se odredio najbolji klinički put za regolamentaciju i odobravanje leka. Trenutno su u toku sekundarne valutacije i dodatne analize podataka dobijenih u prethodnim studijima Atalurena i drugih lekova sa sličnim mehanizmom delovanja (npr. antibiotici aminoglikozidi koji podstiču restauraciju okvira čitanja za besmislene mutacije).
Ove analize će nam pomoći da bolje razumemo razlog zbog kojeg su pacijenti koji su dobili niske doze Atalurena pokazali bolje rezultate u odnosu na pacijente koji su dobili visoke doze. Ova napomena nam sugeriše da Ataluren možda ima odnos doze i efikasnosti u obliku "obrnutog slova U" ili " zvona". Ove pojave su već bile primećene i kod drugih lekova za druge bolesti, tako da Ataluren nije jedini slučaj.
Čim ove analize budu završene, Ptc Therapeutics e Genzyme će objaviti nove rezultate za vreme budućih naučnih skupova u 2010 godini.
Copyright 2010, PT Therapeutics, Inc.
* slike 1 i 2 mogu se videti na originalnom dokumentu:
Dopuna: 01 Apr 2011 10:20
Ataluren – nastavak
Nove informacije o odobravanju eksperimentalnog leka Ataluren – mnoge informacije se ponavljaju, ali pošto ja samo prevodim sa italijanskog, nisam želela da izbacujem delove iz članka.
Original možete pronaći ovde: http://www.parentproject.org/italia/news-ricerca/a.....ltati.html
kliknite na:
Comunicato stampa PTC Therapeutics Inc.
- članak se zove: ataluren_oct2010.pdf
Rezultati kliničke studije na pacijentima predstavljeni na međunarodnom kongresu udruženja "World Muscle Society" ukazuju na to da Ataluren usporava gubitak pokretljivosti kod pacijenata sa besmislenom mutacijom DMD/DMB*
South Planifield, NJ, 15 oktobar 2010. -PTC Therapeutics, Inc. danas je objavio da rezultati efikasnosti Faze 2b, u konačnoj analizi, ukazuju na to da je novi eksperimentalni lek Ataluren usporio gubitak pokretljivosti kod pacijenata sa distrofinopatijom uzrokovanom besmislenom mutacijom kao što je slučaj kod Dišenove i Bekerove distrofije. Ovi podaci su predstavljeni na međunarodnom kongresu udruženja World Muscle Society u Kumamotu, Japan, i o njima će se diskutovati između FDA (američke Food and Drug Administration) i evropskih nacionalnih organa za odobravanje lekova krajem 2010. godine.
"Od završetka studija faze 2b, marljivo smo radili sa najboljim ekspertima sektora da bismo detaljno procenili prikupljene podatke. Sa zadovoljstvom objavljujemo da rezultati ovih analiza ukazuju na to
da je Ataluren izazvao klinički značajno poboljšanje kod pacijenata sa distrofinopatijom izazvanom besmislenom mutacijom", potvrđuje Stjuart Pelc, predsednik i direktor firme PTC Therapeutics. "Već su u toku pregovori sa kompetentnim organima da bi se Ataluren mogao dati pacijentima."
Osnovni cilj trijala faze 2b bio je utvrditi promenu u udaljenosti pređenoj za šest minuta (potvrđenu testom 6MWD) u odnosu na prethodnu udaljenost posle 48 sedmica studije. Rezultati su pokazali prosečnu razliku od 29,7 metara između pacijenata koji su dobijali Ataluren (u dnevnoj količini od 10-, 10-, i 20- mg/kg) i onih koji su dobijali placebo.
Ovaj rezultat je u skladu sa pretpostavkama studije, koja je odredila
razliku od 30 metara i prosečnu promenu udaljenosti pređenu za šest minuta sličnu razlici postignutoj u direktnim studijama za registraciju lekova odobrenih za druge patologije. Prethodno dogovorena statistička analiza je zahtevala kasniju korekciju koja je izdvojila vrednost p=0.058. Rezultati testa 6MWD su takođe potvrdili da nije bilo nikakve razlike u efikasnosti između visoke doze Atalurena (20-, 20-, 2 40-mg/kg)
i placebo leka. Poboljšanje u odnosu na placebo korištenjem niske doze Atalurena, ali ne i visoke, je vidljivo i sledećom analizom nekliničkih podataka koji ukazuju na odnos doza- učinak u obliku zvona, kao što je već primećeno kod tretmana za druga obolenja.
Analiza vremenskog perioda u kojem je nastupilo konstantno pogoršanje za 10% u distanci pređenoj za šest minuta pokazala je da su pacijenti koji su tretirani Atalurenom pokazali statistički značajno usporenje progresije bolesti. U toku 48.-sme sedmice, samo 26% pacijenata koji su dobijali nisku dozu Atalurena registrovao je pogoršanje u odnosu na 44% pacijenata koji su dobijali placebo (p=0,039). Analiza podgrupe pokazala je da su osnovne promene u testu 6MWD dali bolje rezultate, u značajnijem obimu, kod pacijenata koji su dobijali niske doze Atalurena u odnosu na one koji su uzimali placebo , u svim podgrupama podeljenim prema starosti, korištenju ili ne kortikosteroida, kao i prethodnim rezultatima testa pređene distance za šest minuta.
Rezultati testa 6MWD su dodatno potvrđeni pozitivnim efektom funkcionalnosti mišića kod pacijenata koji su dobijali nisku dozu Atalurena u odnosu na one koji su dobijali placebo. Studija nije proglašena podobnom za dokazivanje statističnog značaja u ovim testovima. Osim toga, procena ekspresije distrofina bila je uključena u ovu studiju kao eksplorativni cilj; ali, delimično zbog tehničkih ograničenja , nije bilo moguće utvrditi relaciju između udaljenosti pređenoj za 6 minuta - mera običnog kliničkog poboljšanja - i ekspresije distrofina.
Rezultati o sigurnosti pokazali su da je Ataluren uopšteno bio dobro tolerisan i da su neželjeni efekti bili slični u svim terapeutskim grupama. Nijedan pacijent nije prekinuo ispitivanje zbog neželjenih dejstava. Teška neželjena dejstva nisu bila česta i nijedno nije bilo vezano za Ataluren.
"Ovi rezultati ukazuju na to da je po prvi put neka terapija koja je bila usmerena na posledice patologije, mogla zaista usporiti gubitak pokretljivosti, osnovni simptom distrofinopatije", tvrdi Ričard Finkel, M.D., predsednik neuromuskularnog programa dečije klinike "Children's Hospital" iz Filadelfije.
"Varijacije manifestacije simptoma i progresije bolesti DMD/DMB otežava utvrđivanje kliničke koristi eksperimentalnih terapija. Ipak, podaci o Atalurenu daju ohrabrujuće svedočenje o kliničkoj koristi kod pacijenata čija je prognoza nesigurna i sa upotrebom dosadašnjih palijativnih tretmana".
Klinička studija faza 2b
Klinička studija faza 2b bila je prva randomizirana, dvostruko slepo placebo kontrolisana studija za direktnu registraciju kod pacijenata obolelih od DMD/DMB, osmišljena je da oceni sigurnost i efikasnost Atalurena kod pacijenata sa mišićnom distrofijom. Studija je uključila 174 pokretna dečaka i mladića, starih najmanje 5 godina u 37 centara u Severnoj Americi, Evropi, Australiji i Izraelu.
Glavni cilj je bio utvrditi razliku u udaljenisti pređenoj za šest minuta u 48 setimana ispitivanja. Test udaljenosti pređene za 6 minuta pokazuje opšte poboljšanje izdržljivosti i funkcionalnosti, i postaje klinički značajan i potvrđen metod za merenje deambulacije/pokretljivosti.
Ostale mere u ovoj studiji su uključivale procenu mišićne funkcionalnosti, snage i ekspresije distrofina u mišićima. Kontrolisani su i parametri sigurnosti i usklađenosti sa sigurnosnim direktivama. Učesnici studije su bili podvrgnuti sledećim terapeutskim režimima (na randomizirani način)
-Ataluren (10mg/kg ujutro, 10 mg/kg popodne, 20 mg/kg uveče)
-Ataluren (20 mg/kg ujutro, 20 mg/kg popodne, 40 mg/kg uveče)
-placebo (ujutro, popodne, uveče)
Ataluren
Novi eksperimentalni lek, Ataluren, koji je proizvela PTC Therapeutics, je terapija za obnavljanje proteina osmišljena da omogući proizvodnju funkcionalnog proteina kod pacijenata sa genetičkim poremećajima uslovljenim besmislenom mutacijom. Besmislena mutacija je poremećaj genetskog koda koji prerano zaustavi sintezu jednog neophodnog proteina. Bolest koja iz toga proizilazi je uslovljena činjenicom da se protein ne može više proizvesti na kompletan način i/ili nije više funkcionalan, kao što je slučaj distrofina kod Dišenove i Bekerove distrofije.
FDA i evropska komisija su dodelile Atalurenu status leka za retke bolesti (tzv. lekovi siročići)* za tretman DMD/DMB i cističke fibroze izazvane besmislenom mutacijom. FDA je osim toga leku dodelila i subkategoriju "Fast Track" za ubrzanje razvoja, valutacije i marketinga u oblasti tretmana distrofinopatije uzrokovane besmislenom mutacijom.
Razvoj leka Ataluren su finansirale i sledeće fondacije i udruženja: Cystic Fibrosis Foundation Therapeutisc Inc, Dystrophy Association, Office of Orphan Products Development američke FDA, National Center for Research Resources, National Heart, Lung and Blood Institute, Parent Project Muscular Dystrophy Resources, National Heart, Lung and Blood Institute, Parent Project Muscular Dystrophy.
*napomena prevodioca
|
